RINO-EBASTEL 10 MG/120 MG 7 CAPSULAS LIBERACION MODIFICADA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rino-Ebastel 10 mg/120 mg Cápsulas duras de liberación modificada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura de liberación modificada contiene 10 mg de ebastina y 120 mg de pseudoefedrina hidrocloruro .

Excipiente con efecto conocido: cada cápsula dura de liberación modificada contiene 98,13 mg de sacarosa 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura de liberación modificada

Cápsulas duras de liberación modificada de color rojo con el texto EBA PSE impreso en color blanco, que contienen en su interior microgránulos (pellets) de ebastina, de liberación inmediata, y microgránulos (pellets) de pseudoefedrina hidrocloruro, de liberación prolongada.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Rino-Ebastel está indicado para el alivio de  los síntomas nasales y oculares asociados a la rinitis alérgica estacional, cuando se acompañan de congestión nasal, para adultos y adolescentes a partir de 12 años.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Niños menores de 12 años: Rino-Ebastel está contraindicado en niños menores de 12 años (ver sección 4.3).

Adolescentes (entre 12‑17 años): 1 cápsula una vez al día 

Adultos: 1 cápsula una vez al día. En casos graves, puede administrarse 1 cápsula cada 12 horas 

Poblaciones especiales: en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa o con insuficiencia hepática leve o moderada no es necesario ajustar la dosis. No se han realizado estudios con dosis superiores a 10 mg en pacientes con insuficiencia hepática severa, por lo que en estos pacientes no debe superarse esta dosis. 

La duración del tratamiento deberá ser lo más breve posible y no debe exceder de 7 días. El tratamiento no deberá continuar una vez desaparecidos los síntomas.

Forma de administración

Vía oral. 

Se recomienda la ingesta de la cápsula entera, sin abrirla o modificar su integridad (masticada), dada la especial disposición de los principios activos (pellets) en el seno de la forma farmacéutica final (cápsula).

La toma concomitante de este medicamento con comidas o bebidas no afecta a la eficacia del mismo.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Debido al contenido en pseudoefedrina, también está contraindicado en pacientes que están en tratamiento con inhibidores irreversibles de la monoaminooxidasa (IMAO) o durante las 2 semanas posteriores a la interrupción de dicho tratamiento, y en pacientes con:

Glaucoma de ángulo cerrado

Retención urinaria

Enfermedades cardiovasculares, tales como enfermedad isquémica cardiaca, taquiarritmia e hipertensión arterial grave

Hipertiroidismo

Historia de hemorragia cerebral o con factores de riesgo que puedan aumentar el riesgo de hemorragia cerebral. Esto se debe a la actividad alfa mimética de pseudoefedrina, en asociación con otros vasoconstrictores tales como bromocripitina, pergolida, lisurida, cabergolina, ergotamina, dihidroergotamina o cualquier otro descongestionante utilizado como descongestionante nasal, bien por vía oral o por vía nasal (fenilpropanolamina, fenilefrina, efedrina, oximetazolina, nafazolina¿).

Este medicamento no se debe utilizar durante el primer trimestre del embarazo ni en el periodo de lactancia (ver sección 4.6)

No debe ser administrado a niños menores de 12 años.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se debe administrar con otros medicamentos que contengan descongestivos nasales.

Los pacientes con obstrucción gastrointestinal no deben utilizar las formas orales de liberación prolongada sin consultar al médico.

Se debe evaluar la relación beneficio/ riesgo de la administración de Rino-Ebastel en pacientes con glaucoma, hipertensión, pacientes con enfermedad cardíaca, diabetes mellitus, insuficiencia renal hipertrofia prostática y pacientes mayores de 60 años.

Se pueden producir reacciones cutáneas graves como pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) con medicamentos que contengan pseudoefedrina. Esta erupción pustular aguda se puede producir durante los 2 primeros días de tratamiento, con fiebre, numerosas pústulas pequeñas, en su mayoría no foliculares, y que se originan como un eritema edematoso generalizado localizado, principalmente, en los pliegues de la piel, tronco y extremidades superiores. Los pacientes se deben vigilar cuidadosamente. Si se observan signos y síntomas como pirexia, eritema o muchas pústulas pequeñas, la administración de Rino-Ebastel se debe interrumpir y si es necesario se deben tomar las medidas adecuadas.

Colitis Isquémica

Se han notificado algunos casos de colitis isquémica con la toma de pseudoefedrina. Si aparece de dolor abdominal repentino, sangrado rectal u otros síntomas de colitis isquémica, se debe suspender la toma de pseudoefedrina y consultar al médico.

Neuropatía óptica isquémica

Se han notificado casos de neuropatía óptica isquémica con la pseudoefedrina. La pseudoefedrina debe suspenderse si se produce una pérdida repentina de la visión o una disminución de la agudeza visual, como escotoma.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Puede potenciar los efectos de otros antihistamínicos.

Se ha estudiado la interacción de ebastina en combinación con ketoconazol o eritromicina (ambos compuestos producen un incremento del intervalo QTc). Con ambas combinaciones se ha observado una interacción farmacocinética y farmacodinámica, dando lugar a un incremento de los niveles plasmáticos de ebastina y, en menor medida, de carebastina, sin consecuencias farmacodinámicas clínicamente significativas. El incremento de QTc sólo fue aproximadamente 10 mseg superior al observado con ketoconazol o eritromicina solos. No obstante, se recomienda administrar Rino-Ebastel con precaución a aquellos pacientes que realicen tratamiento concomitante con antifúngicos azólicos, tales como ketoconazol o itraconazol y antibióticos mácrolidos como eritromicina.

La pseudoefedrina, como agente simpaticomimético, puede provocar hipertensión arterial grave si se administra junto con IMAO, por lo que el uso concomitante está contraindicado (ver sección 4.3).

Asimismo, puede interaccionar con:

Alcalinizantes urinarios (bicarbonato sódico, citratos): pueden inhibir la excreción renal de la pseudoefedrina con posible prolongación de su acción y toxicidad.

Alcaloides de la rauwolfia: posible inhibición de la acción de la pseudoefedrina y reducción del efecto antihipertensivo de los alcaloides.

Anestésicos por inhalación: posible aumento del riesgo de aparición de arritmias ventriculares graves, especialmente en pacientes con enfermedad cardiaca.

Antihipertensivos o diuréticos usados como antihipertensivos: con algunos como los betabloqueantes, metildopa, reserpina y guanetidina puede haber una disminución de sus efectos antihipertensivos; se recomienda monitorización del paciente.

Bloqueantes beta-adrenérgicos: probable inhibición de sus efectos y riesgo de hipertensión, bradicardia y bloqueo cardiaco, por lo que se requiere monitorización cardiaca y de la tensión arterial.

Estimulantes del SNC (anfetaminas, xantinas): probable estimulación aditiva del SNC que puede ser excesiva y causar nerviosismo, irritabilidad,  insomnio o posiblemente convulsiones o arritmias cardíacas; se recomienda observación clínica del paciente.

Glucósidos digitálicos: posible aumento de riesgo de arritmias cardiacas.

Hormonas tiroideas: posible aumento de los efectos tanto de las hormonas tiroideas como de la pseudoefedrina.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Se dispone de datos limitados relativos al uso de ebastina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad de la reproducción.

Pseudoefedrina: Por su mecanismo de acción similar a efedrina puede causar constricción de los vasos uterinos e hipoxia fetal. Además, en un estudio caso-control se detectó un riesgo aumentado de gastroschisis (una malformación congénita del aparato digestivo).  Por tanto, la pseudoefedrina no debería utilizarse indiscriminadamente durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre.

Rino-Ebastel está contraindicado durante el primer trimestre de embarazo. Como medida de precaución, es preferible evitar su uso durante todo el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si la ebastina se excreta en la leche humana. El alto grado de unión a proteínas (> 97%) de la ebastina y su metabolito principal, carebastina, sugiere que no se produce excreción en la leche materna.

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de ebastina durante la lactancia.

Pseudoefedrina se excreta por la leche materna. Con el uso de pseudoefedrina se ha descrito una disminución de la producción de leche en mujeres en período de lactancia.

Por tanto, Rino-Ebastel está contraindicado en mujeres en período de lactancia.

Fertilidad

No se dispone de datos de fertilidad con ebastina en humanos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La función psicomotora en humanos se ha investigado exhaustivamente y no se ha observado ningún efecto. A las dosis terapéuticas recomendadas ebastina no afecta a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. No obstante, en individuos sensibles que reaccionan de forma inusual a la ebastina, se recomienda conocer las reacciones individuales antes de que el paciente conduzca o realice actividades complejas: puede aparecer somnolencia o mareo (ver sección 4.8).

Pseudoefedrina: Aunque no son de esperar efectos en este sentido, en caso de que aparezcan vértigos o mareos, deben abstenerse de conducir y utilizar máquinas peligrosas.

4.8. Reacciones adversas

En un análisis conjunto de ensayos clínicos controlados con placebo realizados en 5.708 pacientes tratados con ebastina, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron boca seca y somnolencia. Además ebastina-pseudoefedrina ha sido evaluada en 550 pacientes en estudios clínicos.

Las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos en niños (n= 460) fueron similares a las observadas en adultos.

En la tabla siguiente se incluyen las reacciones adversas reportadas en los ensayos clínicos y durante la experiencia postcomercialización, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones de hipersensibilidad (como anafilaxis y angioedema)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Aumento del apetito

Trastornos psiquiátricos: Nerviosismo, insomnio, Ansiedad, agitación, temblor

Trastornos del sistema nervioso: Dolor de cabeza, Somnolencia, Mareo, hipoestesia, disgeusia, Excitabilidad

Trastornos cardiacos: Palpitaciones, taquicardia, Hipertensión

Trastornos gastrointestinales: Boca seca, Dolor abdominal, vómitos, náuseas, dispepsia

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, colestasis, pruebas analíticas de función hepática anómalas (aumento de transaminasas, gamma-GT, fosfatasa alcalina y bilirrubina)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Urticaria, erupción cutánea, dermatitis

Trastornos renales y urinarios: Retención urinaria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Trastornos menstruales

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Edema, astenia

Exploraciones complementarias: Aumento de peso 

Para pseudoefedrina se han descrito las siguientes reacciones adversas cuya frecuencia no se ha podido establecer con exactitud:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

En estudios realizados a dosis elevadas no se observaron signos o síntomas clínicamente significativos a dosis de hasta 100 mg administradas una vez al día.

No existe un antídoto específico para la ebastina. Debe realizarse un lavado gástrico, una monitorización de las constantes vitales, incluido un ECG, e instaurar un tratamiento sintomático.

La sobredosis de pseudoefedrina produce síntomas relacionados con la estimulación del sistema nervioso central y cardiovascular. Como otros agentes simpaticomiméticos, los síntomas de sobredosificación incluyen: respiración rápida, excitación, nerviosismo, irritabilidad, inquietud, temblores, convulsiones, palpitaciones, hipertensión, arritmias y dificultad en la micción. En casos graves puede aparecer hipopotasemia,  psicosis, convulsiones, coma y crisis hipertensivas.

En la intoxicación por pseudoefedrina la diuresis forzada aumentará la eliminación de la misma, siempre y cuando la función renal sea adecuada. No obstante, en los casos de sobredosis grave no se recomienda la diuresis. Monitorizar la función  cardiaca y cuantificar los electrolitos del suero. Si existen signos de toxicidad cardiaca puede estar indicado el uso de propranolol por vía IV. La hipopotasemia se puede  tratar con una infusión lenta de una solución diluida de cloruro de potasio, monitorizando la concentración sérica de potasio durante la administración y durante varias horas después. En caso de producirse delirio y  convulsiones administrar diazepam por vía IV.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Descongestivos nasales para uso sistémico, pseudoefedrina, combinaciones. Código ATC: R01BA52.

La actividad farmacodinámica de Rino-Ebastel está obviamente relacionada con las actividades de sus dos componentes, ebastina y pseudoefedrina.

Mecanismo de acción

Ebastina produce una inhibición rápida y prolongada de los efectos inducidos por histamina, y muestra una fuerte afinidad para la unión a los receptores H1.

Después de la administración oral ni ebastina ni sus metabolitos atraviesan la barrera hematoencefálica. Esta característica concuerda con el bajo perfil de sedación observado en los resultados de los experimentos en los que se estudiaron los efectos de ebastina sobre el sistema nervioso central.

Los datos in vitro e in vivo demuestran que ebastina es un antagonista potente, de efecto prolongado y altamente selectivo de los receptores H1 de histamina, libre de efectos adversos sobre el SNC y de efectos anticolinérgicos.

Por su parte, la pseudoefedrina es un compuesto simpaticomimético, actuando especialmente sobre los receptores tipo alfa mediante la liberación de los mediadores adrenérgicos de las terminales nerviosas postgangliónicas simpáticas.

Efectos farmacodinámicos

Los estudios realizados sobre pápulas inducidas por histamina han demostrado un efecto antihistamínico clínicamente y estadísticamente significativo, iniciándose al cabo de 1 hora y prolongándose durante más de 48 horas. Después de la interrupción de la administración en un tratamiento durante 5 días con ebastina, el efecto antihistamínico se mantuvo aparente durante más de 72 horas. Esta actividad fue paralela a los niveles plasmáticos del principal metabolito ácido activo, carebastina. 

Tras administración reiterada, la inhibición de los receptores periféricos se mantuvo a un nivel constante, sin que se produjera taquifilaxis. Estos resultados sugieren que ebastina a una dosis de al menos 10 mg produce una inhibición rápida, intensa y duradera de los receptores periféricos de la histamina H1, consecuente con una única administración diaria.

La sedación fue estudiada mediante pruebas electroencefalográficas, de función cognitiva, coordinación visual-motora, así como estimaciones subjetivas. A la dosis recomendada no se observó ningún aumento significativo de la sedación. Estos resultados concuerdan con los obtenidos en ensayos clínicos a doble-ciego: la incidencia de la sedación es comparable entre placebo y ebastina. 

Dichas propiedades farmacodinámicas hacen que ebastina tenga una eficacia notable contra la rinitis de etiología alérgica sin incluir somnolencia o efectos atropínicos sobre las secreciones y la acomodación visual, y sin causar trastornos relacionados con la repolarización cardíaca

La pseudoefedrina hidrocloruro es un agente simpaticomimético con actividad fundamentalmente a-mimética en comparación con la actividad ß. Tras  su administración oral, a nivel de la mucosa nasal da lugar a una actividad descongestionante debido a su actividad vasoconstrictora.

Se ha realizado un ensayo clínico en la indicación de resfriado común en el que se administró Rino-Ebastel. La administración de Rino-Ebastel durante 3 días ha demostrado ser eficaz, por lo cual, la duración del tratamiento en estos casos debería limitarse a este periodo

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral de dosis repetidas de la asociación ebastina + pseudoefedrina el comportamiento farmacocinético de los dos componentes del medicamento no difiere significativamente del comportamiento de cada uno administrado separadamente. Así, la vida media de eliminación del metabolito activo de ebastina (carebastina) fue de 14±3,2 h y el valor promedio del área bajo la curva de concentración‑tiempo fue de 1.743,4±451,7 ng.h.ml‑1. La vida  media de eliminación de pseudoefedrina fue de 6,4±1,5 h. El aclaramiento total del plasma fue de 25,2±4,0 l.h‑1. El valor promedio del área bajo la curva de concentración‑tiempo de pseudoefedrina hasta 24 h después de la dosis en el cuarto día del estudio (AUCSST) fue de 3.994,4±601,0 ng.h.ml‑1. 

No existe una variación del comportamiento farmacocinético de carebastina + pseudoefedrina con el tiempo y existe una buena correlación entre los niveles plasmáticos encontrados y los valores calculados mediante el modelo monocompartimental de dosis repetidas.

La pseudoefedrina se libera de los microgránulos de forma constante siguiendo un modelo de liberación prolongada en el que no se observa ningún pico inicial hasta alcanzar el equilibrio plasmático.

La pseudoefedrina no se acumula en plasma, y existe una buena correlación entre los niveles plasmáticos medios encontrados y los valores calculados mediante el modelo monocompartimental de dosis repetidas.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos muestran que ebastina es metabolizada a carebastina mediante el enzima CYP3A4. La administración concomitante de ebastina y ketoconazol o eritromicina (ambos inhibidores del CYP3A4) a voluntarios sanos fue asociada a concentraciones plasmáticas significativamente elevadas de ebastina y carebastina, especialmente con ketoconazol (ver sección 4.5). 

Las concentraciones plasmáticas de ebastina y de carebastina obtenidas durante el primer y quinto día de tratamiento en los pacientes de estudios de insuficiencia renal leve, moderada o severa (dosis diarias de 20 mg), y en los de insuficiencia hepática leve, moderada (ambos con dosis de 20 mg/día) o severa (dosis de 10 mg/día) fueron similares a las alcanzadas en voluntarios sanos, indicando que el perfil farmacocinético de ebastina y de su metabolito no sufre cambios significativos en pacientes con varios grados de insuficiencia hepática o renal.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad aguda, realizados en ratones y ratas por administración oral, no han evidenciado sinergismo toxicológico de la asociación de ambos principios activos. 

Los estudios de toxicidad subcrónica, realizados en ratas por administración oral no indican sinergismo toxicológico de la asociación, siendo los efectos adversos detectados los característicos de la administración de pseudoefedrina. 

En los estudios teratogénicos efectuados en ratas, no se han observado efectos embriotóxicos ni teratógenos atribuibles a la asociación de ambos principios activos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Sacarosa

Almidón de maíz

Talco (E-553b)

Copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:2)

Copolímero de metacrilato de amonio

Hipromelosa (E-464)

Celulosa microcristalina (E-460i)

Sebacato de dibutilo

Estearato de 8-polioxilo

Macrogol

Oxiestearato de glicerol polietilenglicol

Emulsión de silicona 30%

Los componentes de la cápsula son: eritrosina (E-127), óxido de hierro rojo (E-172), óxido de hierro amarillo (E-172), dióxido de titanio (E-171), gelatina (E-441) y tinta (goma laca (E-904), propilenglicol (E-1520), hidróxido de sodio (E-524), povidona (E-1201) y dióxido de titanio (E-171).

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Acondicionamiento primario / envase primario: blíster de PVC/PVDC ‑ Aluminio, conteniendo 7

cápsulas duras.

Acondicionamiento secundario / cartonaje: cartoncillo folding impreso al exterior a varias tintas, conteniendo una plaqueta‑blíster y un prospecto.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Almirall, S.A.

General Mitre, 151

08022 - Barcelona (España)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

60.498

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Rino-Ebastel 10 mg/120 mg Cápsulas duras de liberación modificada:

Fecha de la primera autorización: 30/noviembre/1994

Fecha de la última renovación:      30/enero/2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio de 2020